Клинико-фармакологическая характеристика лекарств для глаз

Клинико-фармакологическая характеристика лекарств для глаз

Фармакологические средства рассматриваемого вида включают в себя препараты, которые составляют три группы. В первую, очень большую, входят антибиотики, во вторую — антисептики и в третью — сульфаниламидные препараты.

Последние в лечении патологии глаз занимают достаточно скромное место.

Антибиотики

Препараты этой группы обычно используют в виде глазных капель и мазей, а также растворов для инъекций (подконъюнктивальных, ретро- и парабульбарных, внутримышечных и инутривенных вливаний (капельных, струйных).

В последние годы арсенал антибиотических средств существенно обновился и расширился, в основном за счет разработки новых рецептур. Клинико-фармакологическая характеристика некоторых антибиотиков приводится в таблице.

Пеницильны

К препаратам этой группы относят природные антибиотики (бензилпенициллин, бициллин), продуцируемые различными видами плесневого грибка Penicillium chrysogenum, и полусинтетические антибиотики пяти генераций: I — действующие на грамотрицательные энтеробактерии (ацидоциллин), II — действующие на стафилококки и грамположительные бактерии (оксациллин), III — действующие на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий (ампициллин, амоксициллин), IV и V — влияющие пре- Имущественно на грамотрицательную флору (азлоциллин, мезлоциллин, тикарциллин). Все антибиотики этой группы оказывают бактерицидное действие на флору, находящуюся в фазе давления.

Фармакологическая характеристика основных антибиотиков, употребляемых в офтальмологической практике в виде капель, мазей, инъекционных растворов и таблеток

К пенициллинам, как и к другим бета-лактамным антибиотикам, микрофлора может вырабатывать вторичную резистентность. Появление этого ее качества обусловлено главным образом продукцией бета-лактамаз, которые, гидролизуя бета-лактамное кольцо пенициллинов, лишают их антибактериальной активности. В этом случае необходимо использовать защищенные пенициллины (аугментин, уназин и др.).

В офтальмологической практике чаще других находят применение глазные капли, сотне бензилпенициллин (для лечения больных с гонорейным конъюнктивитом). Прием пенициллинов может сопровождаться развитием побочных эффектов, главным образом в виде аллергических реакций.

Тетрациклины

Антибиотики широкого спектра действия. Активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов. Подавляют биосинтез белка микробной клетки на уровне 30-S субъединицы рибосом. В основном действуют бактериостатически.

Формы выпуска — мазь тетрациклиновая глазная 1% и мазь глазная дитетрациклиновая (10 000 ЕД/г).

Тетрациклины могут всасываться и вызывать нежелательные эффекты (нарушение развития костей и зубов) из-за способности образовывать труднорастворимые комплексы с ионами кальция. Поэтому их нельзя назначать беременным женщинам и детям первых лет жизни.

Аминогликозиды

Природные или полусинтетические антибиотики. Первые продуцируются лучистыми грибами — Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин), Streptomyces (стрептомицин) и Micromonospora (гентамицин).

Все антибиотики этой группы в малых концентрациях связывают 30-S субъединицу рибосомы микробной клетки и останавливают синтез белка (бактериостаз), в больших — оказывают уже бактерицидный эффект за счет нарушения структуры и функции цитоплазматической мембраны.

Аминогликозиды обладают ото- и нефротоксичностью и могут вызывать в связи с этим мальабсорбцию, нарушение нервно-мышечной передачи, аллергические реакции.

Макролиды

Основной механизм действия препаратов данного ряда связан с блокадой 50-S субъединицы рыбосомальной мембраны и подавлением РНК — зависимого синтеза белка в микробной клетке.

При использовании макролидов могут возникнуть диспептические явления, стоматит, гингивит, холестаз. При внутривенном введении — флебит.

Цефалоспорины

По спектру антимикробной активности, чувствительности к бета-лактамазам и фарма-кокинетическим особенностям различают цефалоспорины I, II, III и IVпоколений. У цефалоспоринов I и II поколений спектры действия близки. Они влияют на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии.

Цефалоспорины III поколения обладают более широким спектром действия (с большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий), а цефалоспорины IV поколения имеют еще более широкий спектр и к тому же, в отличие от других цефалоспоринов, устойчивы как к плазмидным бета-лактамазам широкого спектра, так и к хромосомным бета-лактамазам бактерий.

Все антибиотики этой группы обладают бактерицидными свойствами, они повреждают клеточную мембрану делящихся бактерий (результат ингибирования ее ферментов).

Применение цефалоспоринов может сопровождаться нежелательными эффектами: аллергическими реакциями, нейротоксичностью, гематотоксичностью, гепатотоксичностью, дисбактериозом, антабусоподобным действием.

Фторхинолоны

Активные антибактериальные средства. К ним чувствительны большинство аэробных и анаэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий. Ингибируют действие ДНК-гиразы — фермента, участвующего в репликации ДНК бактерий (бактерицидный эффект).

Прием препаратов может сопровождаться диспептическими явлениями, аллергическими реакциями, фотодерматозом, нейротоксичностью, анемией и тромбоцитопенией, транзиторными артралгиями.

Фторхинолоны нельзя назначать беременным женщинам и детям младшего возраста.

Амфениколы

В офтальмологической практике левомицетин используется в виде глазных капель (0,25%) для лечения больных с воспалительными заболеваниями конъюнктивы и роговицы инфекционной природы. Его вводят иногда и в качестве компонента глазных капель сложного состава, например, Колбиоцина и Эубетал антибиотика. Препарат гематотоксичен, что ограничивает его применение, особенно у детей.

Антисептики

Обладают широким антибактериальным спектром действия. В основном применяют два препарата — витабакт и офтальмо-септоникс.

Витабакт (действующее начало — дигидрохлорид пиклоксидина) широко используют для лечения микробных и хламидийных конъюнктивитов, поверхностных кератитов.

Выпускают препарат в виде 0,05% глазных капель во флаконах по 10 мл, без консерванта. Производитель — фирма Ciba Vision Ophthalmics.

Сульфаниламидные препараты

Обладают бактериостатическим действием. В основном используют два препарата — сульфацетамид и сульфапиридазин.

Сульфацетамид выпускают в виде 20% и 30% сульфацил-натриевых глазных капель (во флаконах по 10 мл или тюбик-капельницах по 1,5 мл), а также 30% глазной сульфациловой мази.

Сульфапиридазин выпускают в виде глазных лекарственных пленок. Производители — Московский эндокринный завод, Татхимфармпрепараты, Фармак.

Комбинированные препараты

В состав этих лекарственных средств входит уже несколько видов активных веществ из числа антибиотиков и кортикостероидов.

Колбиоцин

Действующие вещества — холистин, хлорамфеникол и ролитетрациклин. Антибактериальное средство очень широкого спектра действия. Причем холистин имеет специфическую направленность против грамотрицательных бактерий, в частности Pseudomonas aeruginosa и диплобациллы Моракса-Аксенфельда. Кроме того, он обладает противогрибковым действием.

Колбиоцин используют для лечения больных с острыми и хроническими конъюнктивитами, блефароконъюнктивитами, септическими язвами роговицы, дакриоциститом. Иногда он вызывает раздражение, ангионевротический отек, крапивницу, дерматит. Противопоказан беременным женщинам, детям раннего возраста, астматикам.

Форма выпуска — глазные капли (контейнер с активным веществом и 5 мл растворителя но флаконе) и глазная мазь в тубе по 5 г. Производитель — фирма Sifi.

Макситрол

Препарат, содержащий три активных вещества — неомицина сульфат, полимиксина. В сульфат и дексаметазон (0,1%). Синергический эффект первых двух его компонентов отчетливо выражен в отношении ряда микробных штаммов (Haemophilus, Klebsiella, Verobacter, Escherichia coli).

Полимиксин В сульфат особенно эффективен в отношении такого возбудителя, как Pseudomonas aeruginosa. Растворен в изоптоносителе, который повышает степень его проникновения и концентрацию в тканях глаза. Показан при вызванных микробной флорой воспалениях.

Противопоказан для лечения больных с вирусными, грибковыми заболюаниями глаз и с аллергическими реакциями. Длительное использование может приводить к развитию глаукомы, задней чашеобразной катаракты и вторичной глазной инфекции.

Гиразон

Комбинация аминогликозидного антибиотика гентамицина сульфата (0,3%) и кортистероида бетаметаэона натрия фосфата (0,1%). Обладает противовоспалительным, противоаллергическим, а также широким антибактериальным спектром действия.

Может вызывать, кратковременное жжение, а при продолжительном применении — повышение внугриглазного давления.

Описаны единичные случаи повреждения зрительного нерва, paзвития задней капсулирной катаракты, острого увеита, опущения верхнего века, расширения зрачка, oслабления аккомодации.

Использование препарата не показано при герпетическом кератите и других вирусных заболеваниях глаз, а также при патологии, обусловленной туберкулезной и грибковой инфекциями. Нельзя использовать препарат и после удаления из роговицы инородного тела. Форма выпуска — глазные капли во флаконах по 5 мл, глазная мазь в тубах по 15 г. Производитель — фирма Schering-Plough.

Эубетал антибиотик

Действующее начало — холистин, хлорамфеникол, тетрациклин и бетаметазон-21-фосфат бинатрия. Последний, благодаря быстрому и легкому распространению в тканях глаза, эффективно купирует гиперреактивный воспалительный процесс.

Противопоказан больным с повышенным внутриглазным давлением (ВГД), вирусными, туберкулезными и гнойными забoлеваниями глаз, микозами. Выпускают препарат в виде глазных капель (по 3 мл) и глазной мази (3 г).

Производитель — фирма Sifi.

Софрадекс

Действующие вещества (в 1 мл раствора) — фрамицин (5 мг), грамицидин (0,05 мг), дексаметазон (0,5 мг). Препарат оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антибактериальное и противозудное действие.

При длительном применении может вызвать повышение ВГД, развитие истончения роговицы и субкапсулярной катаракты. Форма выпуска — капли во флаконах по 5 и 8 мл. Производитель — фирма Roussel Uclaf.

Источник: https://www.eurolab.ua/eye-health/3178/3179/26810/

Сульфаниламидные препараты

Клинико-фармакологическая характеристика некоторых антибиотиков приводится в таблице. Фармакологические средства рассматриваемого вида включают в себя препараты, которые составляют три группы.

В первую, очень большую, входят антибиотики, во вторую — антисептики и в третью — сульфаниламидные препараты.

В последние годы арсенал антибиотических средств существенно обновился и расширился, в основном за счет разработки новых рецептур.

Все антибиотики этой группы оказывают бактерицидное действие на флору, находящуюся в фазе давления. Антибиотики широкого спектра действия. В основном действуют бактериостатически.

Он оказался эффективным при лечении больных с заболеваниями глаз, вызываемых Staphylococcus aureus, различными стрептококками, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae и Chlamidia trachomatis.

Аминогликозиды обладают ото- и нефротоксичностью и могут вызывать в связи с этим мальабсорбцию, нарушение нервно-мышечной передачи, аллергические реакции.

Основной механизм действия препаратов данного ряда связан с блокадой 50-S субъединицы рыбосомальной мембраны и подавлением РНК — зависимого синтеза белка в микробной клетке.

В обычных дозах обладает бактериостатическим действием. В офтальмологической практике левомицетин используется в виде глазных капель (0,25%) для лечения больных с воспалительными заболеваниями конъюнктивы и роговицы инфекционной природы. Его вводят иногда и в качестве компонента глазных капель сложного состава, например, Колбиоцина и Эубетал антибиотика.

Комбинированные препараты

В основном применяют два препарата — витабакт и офтальмо-септоникс. Выпускают препарат в виде 0,05% глазных капель во флаконах по 10 мл, без консерванта. В основном используют два препарата — сульфацетамид и сульфапиридазин.

В состав этих лекарственных средств входит уже несколько видов активных веществ из числа антибиотиков и кортикостероидов.

Причем холистин имеет специфическую направленность против грамотрицательных бактерий, в частности Pseudomonas aeruginosa и диплобациллы Моракса-Аксенфельда.

В сульфат и дексаметазон (0,1%)

Растворен в изоптоносителе, который повышает степень его проникновения и концентрацию в тканях глаза. Показан при вызванных микробной флорой воспалениях.

Противопоказан для лечения больных с вирусными, грибковыми заболюаниями глаз и с аллергическими реакциями.

Использование препарата не показано при герпетическом кератите и других вирусных заболеваниях глаз, а также при патологии, обусловленной туберкулезной и грибковой инфекциями.

При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз ЛВ, находящегося в нём,т.е. Поэтому данный фундаментальный класс ЛС врач обязан знать с различных сторон их деятельности и умело применять в клинической практике.

Все диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное действие

Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции в различных отделах почечных канальцев. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие.

ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. ЛС относительно быстро метаболизируются в печени. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.

ЛС сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости.

Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения экскретируемых почками ЛС в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) применение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую.

Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы.

Действие самых мощных диуретиков может снижаться при одновременном применении с индометацином и другими нестероидными противовоспалительными средствами.

Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают секрецию бикарбонатов и фосфатов.

Источник: http://zdravbaza.ru/sulfanilamidnyie-preparatyi/

Глазные лекарственные формы

Введение……………………………………………………………………..стр 3

Цели …………………………………………………………………………стр 4

Глазные капли ………………………………………………………………стр 5

Внутриаптечные заготовки  рецептура капель …………………………..стр 11

Глазные суспензии и эмульсии…………………………………………….стр 12

Глазные мази ………………………………………………………………..стр 13

Отпуск и оформление глазных лекарственных форм……………………стр 18

Вывод ………………………………………………………………………..стр 20

Список используемой литературы …………………………………………стр 21

   Глазные капли — жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями.                                                                      Водные растворы.                                                                                                                          Поскольку эти растворы предназначены для такого нежного и чувствительного органа, как глаз, да притом еще больной, они должны приготовляться с соблюдением следующих условий

Стерильность. Глазные капли должны быть стерильными, поскольку конъюнктиву глаза необходимо защищать от инфекции. В норме инфицирование предупреждается лизоцимом, содержащимся в слезной жидкости, который лизирует микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву.

При глазных заболеваниях слезная жидкость обычно содержит мало лизоцима и конъюнктива глаза оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными каплями может вызвать тяжелые (последствия, иногда приводящие к потере зрения).

Необходимость изготовления в асептических условиях глазных капель, мазей и примочек вызвана тем, что эти формы наносят на конъюнктиву глаза, способную инфицироваться. В норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество — лизоцим, которое обладает способностью разрушать микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву.

     В момент приготовления глазных капель стерильность их легко достигается стерилизацией и применением асептики. Однако уже при первом применении (открытие склянки) капли обсеменяются микрофлорой.

В связи с этим наряду с термической стерилизацией в глазные капли необходимо вводить консерванты для сохранения стерильности как на время хранения, так и при многократном применении.

Способы стерилизации глазных капель :

  Выбор способа термической стерилизации глазных капель определяется степенью устойчивости лекарственных веществ в растворах при нагревании. Стерилизация паром производится под давлением при 120 °С в течение 8 мин или при 110°С в течение 30 мин. Это самый надежный и эффективный способ стерилизации для растворов термостабильных веществ.

Менее стойкие вещества стерилизуются текучим паром при 100°С в течение 30 мин. Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций – приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации.

Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию.

  Бактериальная фильтрация в асептических условиях через микропористые (диаметр пор 1-2 мкм) стерильные фильтры применяется главным образом в заводских условиях.

  Независимо от способа стерилизации глазные капли следует готовить в асептических условиях. Особо важное значение имеет асептическое изготовление глазных капель — растворов термолабильных веществ, не подвергающихся стерилизации.

Наиболее эффективны по отношению к патогенному стафилоккоку, сенной и кишечной палочкам, бактерии сине-зеленого  гноя, дрожжам,  плесневым  и  мукорным  грибам следующие антисептики: мертиолат в концентрации до 0,005%, хлор-бутанол гидрат-0,5%, бензалконий хлорид-0,01%, цетилпиридиний хлорид- 0,01%, фенилртути нитрат (борат, ацетат) -до 0,004%, смесь метилового (2 части) и пропилового (1 часть) эфиров парагидрокси-бензойной кислоты (нипагин и нипазол) — до 0,15%', левомицетин — 0,2% в сочетании с борной кислотой-2%, а также другие консерванты и их сочетания. Числа в скобках указывают процентное содержание данного вещества от общего объема раствора

  Существует опасность микробной контаминации глазных капель при использовании. Для снижения роста и размножения микроорганизмов, попавших в раствор, в его состав добавляются тщательно подобранные консерванты.

    В промышленном производстве глазные капли в тюбик-капельницах готовятся в помещениях II класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5%-ным раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч.

  Растворение проводят в реакторах с мешалками, затем анализируют и поочередно подвергают фильтрованию (вначале для очистки от механических включений, а затем для стерилизации). Полученный раствор помещают в стерилизованный аппарат для наполнения тюбик-капельниц.

Тюбик-капельницы (они состоят из корпуса и колпачка со штырем для прокалывания) после изготовления промывают дистиллированной водой, сушат, подвергают газовой стерилизации при 40—50 °С смесью этиленоксида и 10%-ного углерода диоксида в течение 2 ч.

Затем тюбик-капельницы выдерживают в стерильном помещении в течение 12 ч для того, чтобы из них полностью удалить этиленоксид.

  Навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества, запайка термосвариванием происходит в агрегате с избыточным давлением стерильного воздуха в асептических условиях. Далее на корпус наносится надпись с названием препарата, его концентрация и объем.

Раствор лекарственного вещества стерилизуют фильтрованием, а пробки-пипетки — газовой стерилизацией этиленоксидом с 10 % углерода диоксида.

 Изотоничность. Глазные капли нуждаются в изотонировании по отношению к слезной жидкости (за исключением случаев, когда лекарственные вещества прописаны в высоких концентрациях и кроме растворов колларгола и протаргола).

При введении в глаз неизотонических растворов появляются болевые ощущения. К сожалению принцип обязательного изотонирования глазных капель выдерживается не всеми аптеками.

Работу их можно значительно облегчить, если глазные капли с концентрацией лекарственных веществ до 3% разрешить приготовлять на изотоническом растворе натрия хлорида или другом изотоническом растворителе без каких-либо расчетов. Некоторые фармакопеи (США) это разрешают.

Специальными прописями следует считать глазные капли, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель выше 1,1%-ной эквивалентной концентрации натрия хлорида.

  Если глазные капли выписываются врачом в гипотонической концентрации, то в этом случае фармацевт сам добивается изотоничности при изготовлении раствора. При этом используются изотонические эквиваленты лекарственных веществ по натрия хлориду согласно положению Государственной фармакопеи.

   В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление, такое же как плазма крови и как изотонический (0,9%) раствор натрия хлорида. Желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление. Допускаются отклонения и показано, что глазные капли вызывают неприятные ощущения при концентрациях от 0,7 до 1,1%.  

Тепловая стерилизация (если она проведена не при оптимальных условиях) и длительное хранение глазных растворов в стеклянной таре ведут к разрушению многих лекарственных веществ (алкалоиды, анестетики и др.

) вследствие гидролиза, окисления и т. д.                                                                                                                          

  К стабилизирующим факторам, несомненно, должны быть отнесены; консерванты, вещества, регулирующие рН среды и антиоксиданты. Лекарственные вещества, применяемые в форме глазных капель, можно разделить на три группы в зависимости от рН растворов, соответствующих наибольшей стабильности.

В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде.

Эти вещества рекомендуется стабилизировать борной кислотой в концентрации 1,9-2%.

Борная кислота является неэффективным стабилизатором глазных капель — растворов атропина сульфата, поликарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида, дикаина и новокаина.

  Вторую группу составляют лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабокислой среде: соли бензилпенициллина, стрептомицина, левомицетина и др. Для стабилизации таких препаратов могут быть использованы различные буферные смеси, цитрат натрия и т. д.

   К третьей группе относятся препараты, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др. Их можно стабилизировать едким натрием, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями с щелочными значениями рН.

    Для стабилизации глазных капель- растворов малоокисляющихся веществ применяются антиоксиданты, используемые для торможения окисления инъекционных растворов — сульфит и метабисульфит натрия.

Пролонгирование.   Глазные   капли  должны     обладать  максимально продолжительным действием. Продление действия может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Оптимальной для глазных капель считается вязкость 5-15 сП. Вязкость не должна превышать 40-50 сП, так как в этом случае будет затруднено дозирование.

  Для этой цели пригодными оказались поливиниловый спирт, мегилцеллюлоза и натрийкар-боксиметилцеллюлоза. Эти вещества не затуманивают зрение и в силу хороших адгезионных свойств обеспечивают необходимый контакт с глазом, не раздражая его. Разбавленные растворы ПВС и Na-KMЦ, (1,5) и МЦ (0,5%) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.

   Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, а также представляет опасность для глаза.

  Прозрачность. Глазные капли должны быть совершенно прозрачными и не содержащими никаких взвешенных частиц, способных вызвать механическое травмирование оболочек глаза.

Глазные капли должны фильтроваться через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой комочек длинноволокнистой ваты.

При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его общая масса не уменьшились больше, чем это допускается установленными нормами. Все сказанное о фильтровании малых количеств растворов в полной мере и прежде всего относится к глазным каплям.

По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к помощи внутриаптечных заготовок- концентратов, приготовляемых на установленные сроки, что освобождает от фильтрования малых количеств жидкостей.

Источник: http://freepapers.ru/46/glaznye-lekarstvennye-formy/184306.1104135.list1.html