Фотодинамическая терапия: нанесение фотосенсибилизатора и активация светом

Суть фотодинамической терапии

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — метод локального воздействия на патологические участки кожи, при котором на поверхность очага наносят фотосенсибилизирующее вещество, а затем активируют его светом с определённой длиной волны. В результате запускается цепь фотохимических превращений, приводящая к повреждению клеток-мишеней. Особенность метода состоит в том, что повреждение ограничивается зоной облучения и областями, где накопился препарат. Терапевтический эффект зависит не от теплового действия света, а от химических реакций, инициируемых световой энергией. Последовательность практических шагов, включая подготовку кожи и параметры облучения, рассмотрена в разделе о проведении процедуры. Там же указаны диапазоны экспозиции и временные интервалы, влияющие на результат. Фотодинамическая терапия относится к методам с так называемой двойной селективностью: избирательность обеспечивается как преимущественным накоплением препарата в определенных клетках, так и локальным подведением света только на зону поражения. Это позволяет воздействовать на очаг, сохраняя окружающие здоровые ткани.

Отличие фотодинамической реакции от других световых методов

Фотодинамическую терапию часто сравнивают с лазерным облучением и фотоомоложением. В низкоинтенсивной лазерной терапии свет выступает самостоятельным фактором, стимулирующим клеточный метаболизм, и не требует введения дополнительных веществ. При фотоомоложении используется интенсивный импульсный свет или лазеры, действие которых направлено на прогрев тканей и стимуляцию коллагена. В обоих случаях свет поглощается естественными хромофорами кожи — меланином, гемоглобином, водой. В фотодинамической реакции обязателен экзогенный фотосенсибилизатор. Световая энергия поглощается молекулой фотосенсибилизатора, после чего происходит перенос энергии на молекулярный кислород. Тепловая нагрузка на ткань минимальна, поэтому метод отличается от термических процедур. Ключевое отличие — наличие фотохимического звена и зависимость результата от концентрации кислорода в облучаемой зоне.

Кожа как мишень для накожного применения фотосенсибилизатора

Кожа обладает ограниченной проницаемостью для большинства химических соединений, что определяет область применения накожной ФДТ. Роговой слой задерживает крупные молекулы, поэтому для аппликационных форм используются препараты с молекулярной массой, достаточной для преодоления эпидермального барьера, или усилители проницаемости. Глубина проникновения света также ограничена: в красном диапазоне (630–700 нм) она достигает 5–8 мм, что достаточно для дермальных и эпидермальных очагов. Накожное нанесение создает более высокую концентрацию препарата в верхних слоях кожи по сравнению с системным введением. Это снижает риск генерализованной фототоксичности и сокращает период, в течение которого пациент должен избегать солнечного света. Вместе с тем глубина повреждающего действия ограничена, поэтому метод подходит для поверхностных патологий, а не для глубоких инфильтративных поражений.

Механизм избирательного действия

Фотодинамическая терапия основывается на избирательном повреждении клеток, которые накапливают фотосенсибилизатор в повышенной концентрации. Селективность зависит от разницы в метаболизме нормальных и патологических клеток, а также от локальной доставки света.

Накопление фотосенсибилизатора в патологических клетках

Фотосенсибилизаторы для накожного применения представлены в основном производными аминолевулиновой кислоты (АЛК) и метиламинолевулината (МАЛ). Эти предшественники не являются сами по себе активными красителями, но в клетках превращаются в протопорфирин IX — естественный фотосенсибилизатор. В опухолевых и активно пролиферирующих клетках активность ферментов синтеза гема повышена, что усиливает накопление протопорфирина IX. Клетки с высокой митотической активностью, например клетки базально-клеточного рака или актинического кератоза, захватывают предшественник более интенсивно, чем окружающие фибробласты и кератиноциты. Коэффициент контраста накопления между патологическим очагом и нормальной кожей обычно достигает 5–10 раз. Для некоторых патологий применяются готовые фотосенсибилизаторы, такие как сульфированный фталоцианин алюминия, обладающие собственным поглощением в дальнем красном диапазоне. Такие препараты менее избирательно распределяются, но имеют более высокий квантовый выход образования активного кислорода.

Образование активного кислорода при активации светом

При поглощении фотона молекула фотосенсибилизатора переходит в возбуждённое синглетное состояние, затем — в триплетное. В триплетном состоянии молекула взаимодействует с молекулярным кислородом, передавая ему энергию с образованием синглетного кислорода. Синглетный кислород — короткоживущая частица, время жизни в биологических средах составляет около 10–100 наносекунд, поэтому радиус диффузии не превышает 10–20 нанометров. Повреждение ограничивается теми органеллами, где локализован фотосенсибилизатор: митохондриями, мембранами эндоплазматической сети и плазматической мембраной. Активные формы кислорода окисляют липиды, белки и нуклеиновые кислоты. При высокой интенсивности реакции преобладает некроз, при умеренной — активируется апоптоз. В зоне облучения также повреждаются эндотелиальные клетки микрососудов, что приводит к вторичной ишемии очага. На уровне ткани фотодинамическая реакция вызывает воспалительный ответ с инфильтрацией нейтрофилами и последующей репарацией.

Проведение процедуры

Процедура накожной фотодинамической терапии проводится в амбулаторных условиях и обычно не требует анестезии. Общая продолжительность зависит от размера очага, используемого препарата и времени инкубации. Узнать больше о heleo 4 терапия краснодар можно в соответствующем разделе сайта клиники.

Этапы от нанесения состава до облучения

Перед нанесением препарата кожу очищают от загрязнений, косметических средств и избытка кожного сала. Для улучшения проникновения может выполняться лёгкий кюретаж очага, удаляющий роговые чешуйки. Фотосенсибилизатор наносят тонким слоем на область поражения с захватом 0,5–1 см здоровой кожи. В зависимости от протокола аппликацию закрывают окклюзионной плёнкой для усиления абсорбции. Инкубационный период продолжается от 1 до 3 часов. В течение этого времени препарат проникает в эпидермис и накапливается в клетках. Перед облучением остатки состава удаляют ватным тампоном или салфеткой. Затем очаг облучают светодиодным или лазерным источником с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатора.

Параметры света и время инкубации

Для производных аминолевулиновой кислоты используется свет с длиной волны 635±5 нм. Сульфированный фталоцианин алюминия активируется излучением с длиной волны 670 нм. Плотность энергии на очаг составляет 37–100 Дж/см², плотность мощности — 50–150 мВт/см². При высокой плотности мощности возможно усиление болевых ощущений, поэтому в некоторых протоколах применяют дробное облучение с перерывами. Время облучения подбирается так, чтобы суммарная доза достигла целевых значений. Обычно оно составляет 7–15 минут. Уменьшение длительности инкубации до 30–60 минут допустимо при лечении тонких эпидермальных поражений, однако при плотных гиперкератотических бляшках времени может быть недостаточно для накопления препарата в глубоких слоях. Таблица ниже суммирует типичные параметры для разных типов фотосенсибилизаторов, применяемых накожно.

Ощущения и побочные реакции

Фотодинамическая терапия сопровождается местными реакциями, интенсивность которых индивидуальна. Выраженность дискомфорта зависит от локализации очага, плотности мощности света и гистологического типа поражения.

Типичные реакции кожи в зоне облучения

Во время облучения большинство пациентов испытывают жжение и покалывание. Эти ощущения возникают вследствие активации ноцицепторов активными формами кислорода и воспалительными медиаторами. После процедуры в зоне воздействия появляется эритема, сохраняющаяся от нескольких дней до двух недель. В ряде случаев формируется отёк, особенно вокруг глаз и в области шеи. На второй–третий день наступает стадия шелушения, возможно образование эрозий и корок, которые отпадают в течение 7–10 дней. Остаточная гиперпигментация возникает у 10–20% пациентов, особенно при использовании высоких световых доз. Депигментация встречается реже. Редкие реакции включают образование пузырей и поверхностные рубцы при индивидуальной гиперчувствительности или нарушении сроков инкубации.

Способы снижения болевого дискомфорта

Для уменьшения болевых ощущений во время облучения применяют обдув кожи холодным воздухом с температурой около 5–10 °C. Это снижает тепловую составляющую и отвлекает от болевых импульсов. При выраженной болезненности используют прерывистый режим облучения: свет подают циклами по 2–5 минут с перерывами. В некоторых случаях рекомендуется аппликационная анестезия кремом с местным анестетиком за 30–60 минут до процедуры, однако она может влиять на проникновение фотосенсибилизатора. После окончания облучения на кожу наносят увлажняющие и регенерирующие средства. В течение 48 часов область воздействия защищают от ультрафиолетового излучения. При образовании корок не рекомендуется их удалять механически до самостоятельного отхождения.

Фотодинамическая реакция протекает только в присутствии трех компонентов: фотосенсибилизатора, света соответствующей длины волны и молекулярного кислорода в ткани.

Показания и ограничения

Метод применяется при ряде дерматологических заболеваний, преимущественно с поверхностным расположением патологического процесса. Назначение ФДТ требует подтверждённого диагноза и оценки глубины поражения.

Дерматологические состояния, при которых используется метод

Наиболее изученным показанием является актинический кератоз — предраковое поражение, возникающее на участках кожи, подвергавшихся солнечному облучению. Хороший ответ наблюдается при множественных очагах на коже лица и волосистой части головы. Поверхностная базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна и эритроплазия Кейра также относятся к показаниям при отсутствии инвазии в глубокие слои дермы. Метод применяется для лечения вирусных бородавок, в том числе подошвенных, и кондилом. В дерматокосметологии ФДТ используется при тяжёлых формах акне и розацеа. Избирательное повреждение сальных желёз и бактерий Cutibacterium acnes снижает выработку себума и сокращает воспалительные элементы. Редкими показаниями являются локализованный псориаз и грибковые поражения ногтевых пластин, однако эффективность в этих случаях вариабельна.

Состояния, исключающие применение фотодинамической терапии

Противопоказания включают порфирию и другие фотодерматозы, сопровождающиеся повышенной чувствительностью к свету. Не проводят ФДТ при аллергической реакции на компоненты фотосенсибилизатора. Беременность и период лактации считаются относительными противопоказаниями из-за отсутствия данных о безопасности препаратов у этой группы пациентов. Метод не применяется при подозрении на меланому, поскольку пигментные новообразования требуют гистологического исследования перед любым деструктивным воздействием. Глубокие инфильтративные опухоли с распространением в подкожную жировую клетчатку не поддаются фотодинамическому повреждению из-за ограниченной глубины проникновения света. Системные заболевания с нарушением заживления ран, а также приём препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию, требуют дополнительной оценки риска.

Ожидаемая динамика и результаты

Клинический ответ на фотодинамическую терапию развивается постепенно. Полное исчезновение патологического очага наблюдается не сразу, что связано с процессами репарации и иммунным ответом.

Количество сеансов и интервалы между ними

Курс лечения определяется типом поражения, его площадью и ответом на предыдущую процедуру. При актиническом кератозе и поверхностном базально-клеточном раке в большинстве случаев достаточно 1–3 сеансов. Интервал между процедурами составляет от 2 до 4 недель, чтобы кожа успела восстановиться после эритемы и шелушения. При акне и розацеа может потребоваться 2–4 процедуры с интервалом 3–4 недели. Повторный курс назначают при рецидиве, который возможен в течение первого года.

Критерии эффективности и возможные последствия

Эффективность оценивают по степени редукции очага и отсутствию признаков рецидивирования. Контрольное наблюдение проводится через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Полным ответом считается исчезновение видимых проявлений без остаточной пальпируемой ткани. Частичный ответ, при котором сохраняется часть очага, требует дополнительных сеансов или альтернативных методов лечения. К отдалённым последствиям относятся стойкая гипопигментация, атрофические рубцы и рубцовая алопеция в зоне облучения, особенно при лечении очагов на волосистой части головы. Рецидивы базальноклеточного рака после первичной успешной терапии наблюдаются в 5–10% случаев при поверхностной форме. Косметический результат обычно оценивается как удовлетворительный, однако полное восстановление кожного рисунка происходит не всегда. При соблюдении протокола накожная фотодинамическая терапия обеспечивает управляемое локальное повреждение патологической ткани с последующим замещением её фиброзной тканью и реэпителизацией. Ограничения метода связаны с глубиной воздействия и необходимостью точного соблюдения временных параметров инкубации и облучения.

Видео