Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Содержание

Высокоактивная антиретровирусная терапия

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)
Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Высокоактивная антиретровирусная терапия (сокращенно — ВААРТ) — это метод лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа, заключается в одновременном применении больными нескольких антиретровирусных препаратов в отличие от монотерапии (применение одного препарата), которая применялась ранее.

Цель применения ВААРТ

  • Вирусологический — снижение вирусной нагрузки до минимального уровня (желательно до уровня менее 50 копий / мл) и удерживать этот уровень дольше время для предотвращения прогрессирования болезни и развития резистентности вируса к препаратам.
  • Иммунологическая — восстановление функции иммунной системы для улучшения количественных показателей (повышение количества лимфоцитов CD4 до нормального уровня), а также и качественных показателей (восстановление специфического иммунного ответа организма на инфекционные агенты).
  • Клиническая — увеличение продолжительности жизни больных и обеспечения улучшения качества их жизни.
  • Терапевтическая — применение таких схем лечения ВИЧ-инфекции, для которых достижение вирусологической, клинической и иммунологической цели сочетается с использованием широкого спектра антиретровирусных препаратов, предотвращением побочных эффектов и токсических эффектов препаратов и облегчением соблюдение больным режима приема препаратов.
  • Эпидемиологическая — эффективная терапия ВИЧ-инфекции значительно уменьшает риск передачи вируса другим людям. Поэтому обеспечение универсального доступа к ВААРТ является одним из важнейших факторов эффективной профилактики ВИЧ-инфекции.
  • Экономическая — адекватный доступ к ВААРТ позволяет уменьшить расходы на лечение оппортунистических инфекций, частоту пребывания больных в стационаре и уменьшить затраты на уход за тяжелобольными.

Принципы применения ВААРТ

Вирус иммунодефицита человека имеет высокую мутагенность, что позволяет ему видоизменять свою РНК и производить штаммы, имеющие устойчивость к некоторым антиретровирусных препаратов.

Поэтому в основе ВААРТ лежит применение трех или четырех препаратов для воздействия на различные стадии развития вируса и предотвращения развития устойчивости вируса к одному препарату и развития мутаций вируса.

Все антиретровирусные препараты делятся на пять групп: ингибиторы обратной транскриптазы, что делятся на нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ингибиторы протеазы; ингибиторы интегразы; ингибиторы слияния и ингибиторы рецепторов.

Если препараты принимаются нерегулярно или в недостаточных дозах, то вирус может вырабатывать устойчивость к одному или нескольким антиретровирусных препаратов, приводит к ухудшению подбора препаратов для дальнейшего эффективного лечения ВИЧ-инфекции.

Терапия тремя и более препаратов требует четкого приема лекарств, без пропуска приема и приема большей дозы препарата в случае пропуска приема. Для улучшения приверженности больных к ВААРТ разработаны схемы приема препаратов раз в сутки. Для однократного приема утверждены следующие препараты: диданозин, абакавир, тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, эфавиренз, атазанавир, атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир, фосампренавир / ритонавир.

Группы препаратов, применяемых при ВААРТ

Для лечения ВИЧ-инфекции применяются пять групп лекарственных препаратов: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы слияния и ингибиторы рецепторов.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Механизм действия данной группы препаратов заключается в конкурентном блокировании фермента обратной транскриптазы и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК.

Все препараты группы являются аналогами природных нуклеотидов или нуклеозидов. Именно к этой группе относится первый препарат, который был утвержден для лечения СПИДа — это зидовудин, который был зарегистрирован в 1987 году.

К нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относятся:

Препарат Международная аббревиатура
Абакавир ABC
Диданозин ddI
Зальцитабин ddC
Зидовудин AZT, ZDV
Ламивудин 3TC
Ставудин d4T
Тенофовир TDF
Фосфазид fAZT
Эмтрицитабин FTC
Абакавир / ламивудин ABC / 3TC, KVX
Тенофовир / Эмтрицитабин TDF / FTC, TVD
Зидовудин / ламивудин ZDV / 3TC, CBV
Зидовудин / ламивудин / Абакавир ZDV / 3TC / ABC, TZV

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Препараты данной группы ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому особенно эффективны при остром заражении ВИЧ-инфекцией. Препараты группы эффективны лишь против вируса ВИЧ-1 и неэффективны против ВИЧ-2. К ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относятся:

Препарат Международная аббревиатура
Делавирдин DLV
Невирапин NVP
Эфавиренз EFV
Этравирин ETR
Рилпивирин RPV

Ингибиторы протеазы

Препараты этой группы блокируют активный центр фермента вируса — протеазы, который необходим для расщепления полипротеинових предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав вируса и нарушают образование белков вирусного капсида. К ингибиторов протеазы относятся:

Препарат Международная аббревиатура
Ампренавир APV
Атазанавир ATV
Индинавир IDV
Лопинавир LPV
Нелфинавир NFV
Ритонавир RTV, / r
Саквинавир SQV-INV
Лопинавир / Ритонавир LPV / r
Типранавир TPV
Фосампренавир FPV
Дарунавир DRV

Ингибиторы интегразы

Препараты данной группы блокируют фермент вируса, участвует во включении генома провирусной ДНК в геном клеток человека. К ингибиторов интегразы относятся:

Препарат Международная аббревиатура
Ралтегравир RAL
Долутегравир DTG
Элвитегравира EVG

Ингибиторы слияния

Препараты этой группы блокируют проникновение вируса внутрь клеток-мишеней. К ингибиторов слияния относится препарат Енфувиртид (международная транскрипция ENF или T-20).

Ингибиторы рецепторов

Ингибиторы рецепторов блокируют проникновение вируса внутрь клетки-мишени, действуя на корецептора. Единственным зарегистрированным препаратом группы ингибиторов рецепторов является маравирок (международная транскрипция MVC), клинические исследования проходят препараты Викривирок, Аплавирок и препараты, имеющие лишь условные названия — TAK-220 и AMD 070.

Показания для начала ВААРТ

Основным показателем до назначения ВААРТ является наличие любого СПИДа индикаторного заболевания или уменьшение количества CD4-лимфоцитов менее 350 кл / мл.

Независимо от иммунологических показателей ВААРТ назначается при беременности, больным с ВИЧ-ассоциированной нефропатией и при коинфекции с вирусным гепатитом В при использовании препаратов, действующих на оба вируса — тенофовир, эмтрицитабину и ламивудина.

Согласно национального клинического протокола рекомендуется начать ВААРТ в таких категорий больных, не подпадают в указанные выше критерии — высокая вирусная нагрузка (> 100000 копий / мл), быстрое снижение CD4-лимфоцитов (на 120 кл / год), больным старше 50 лет и больным с высоким риском ассоциированных с ВИЧ-инфекцией заболеваний (ИБС, онкологические заболевания).

Ваарт при беременности

Согласно национального клинического протокола, при беременности ВААРТ назначается всем больным независимо от иммунологических показателей для снижения частоты передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Согласно исследованиям, которые были проведены с 1990 по 2000 год среди ВИЧ-инфицированных матерей, родивших детей, получены следующие результаты: при отсутствии АРТ частота передачи ВИЧ-инфекции составляла 20,0%, при использовании монотерапии зидовудином — 10,4%, при использовании двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы — 3,8%, а у беременных, получавших ВААРТ — 1,2%. Согласно данным Объединенного европейского исследования, частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции при применении ВААРТ в 2001-2002 годах составила 1%. Большинство препаратов являются безопасными при применении во время беременности, противопоказаны при беременности с антиретровирусных препаратов является эфавиренз, диданозин и ставудин.

Ваарт у детей

Согласно международным рекомендациям, АРТ у детей проводится при наличии симптомов, связанных с ВИЧ-инфекцией; наличие IV стадии ВИЧ-инфекции; при низком количестве или низком проценте CD4-лимфоцитов в крови в соответствии с возрастом; при высокой концентрации вирусной РНК в крови или при ее нарастании; быстрое снижение абсолютной или процентной концентрации CD4 в крови до уровня умеренного иммунодефицита; а также при развитии симптомов иммунодефицита.

Побочные эффекты ВААРТ

При применении антиретровирусных препаратов возможны побочные эффекты:

  • Кожные аллергические реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла) — часто невирапин, эфавиренз; реже на фоне приема абакавиру, зидовудина, индинавира, лопинавира, ампренавира.
  • Некроз печени — невирапин.
  • Повышение уровня активности аминотрансфераз — все ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
  • Лактатацидоз — абакавир, ставудин, диданозин, зидовудин.
  • Панкреатит — зидовудин, зальцитабин, абакавир, эфавиренз, ритонавир, ставудин.
  • Нефротоксическое действие и мочекаменная болезнь — тенофовир, индинавир, эфавиренз.
  • Липоатрофия и липодистрофичний синдром — все ингибиторы протеазы и ставудин.
  • Нейтропения и анемия — зидовудин, зальцитабин.
  • Токсическое действие на центральную нервную систему — эфавиренз, зальцитабин, диданозин, в меньшей степени — зидовудин.
  • Гиперлипидемия и нарушение чувствительности к инсулину — все ингибиторы протеазы и ставудин.
  • Расстройства кишечника — зидовудин, диданозин и ингибиторы протеазы.

Источник: http://info-farm.ru/alphabet_index/v/vysokoaktivnaya-antiretrovirusnaya-te.html

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) – метод терапии вируса иммуннодефицита человека состоящая в приёме трёх или четырёх препаратов в противоположность монотерапии (1 препарат), применявшейся ранее. Благодаря ВААРТ большинство ВИЧ-инфицированных могут в настоящее время вести нормальный образ жизни.

Цели терапии

  • Вирусологическая – основная цель, cостоит в том, чтобы остановить воспроизведение вируса в организме.

Показателем этого служит снижение вирусной нагрузки: за 4 недели на более чем 1 log10 копий/мл (90 %), менее 20-50 копий/мл за 16-24 недель, удержание её на этом уровне как можно дольше.

  • Иммунологическая – восстановить состояние иммунной системы. Когда вирусная нагрузка резко снижается, организм получает возможность постепенно восстанавить количество CD4 лимфоцитов и, соответственно, адекватный иммунный ответ.
  • Клиническая – увеличить продолжительность и качество жизни ВИЧ-положительного. Прием терапии в большинстве случаев избавляет человека от развития СПИДа, а значит, заболеваний, которые могли бы ухудшить его жизнь и даже привести к гибели. Поскольку количество вирусов в крови и тканях резко уменьшается, становится менее опасен незащищенный половой акт, а значит, и возможность зачать ребенка.

Принцип действия

Одной из проблем подавления вируса иммуннодефицита человека является его высокая мутагенность, то есть способность варьировать свою ДНК и таким образом вырабатывать жизнеспособные мутации даже в неблагоприятных условиях.

Основой ВААРТ является метод применения трёх препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса. До разработки тритерапии использовался лишь один препарат (первоначально это был т. н. AZT – зидовудин), к которому вирус быстро приспосабливался.

Применение трёх препаратов позволяет эффективно подавлять не только имеющуюся в организме разновидность вируса, но и его естественные мутации.

Комбинация препаратов собирается из трёх или четырёх компонентов. По принципу действия все компоненты делятся на следующие группы: ингибиторы обратной транскриптазы трёх видов – нуклеозидные, ненуклеозидные и ингибиторы протеазы. В последнее время ведутся активные испытания ещё одного перспективного вида, называемого ингибитором слияния.

Вирус может выработать устойчивость к определенному препарату, если он принимается нерегулярно или в недостаточных дозах. Такую устойчивость принято называть резистентностью.

Существуют штаммы (разновидности) вируса, резистентные к препаратам того или иного класса; мутации резистентности постепенно накапливаются – резистентные штаммы становятся более распространёнными.

Если пациент инфицирован штаммом ВИЧ, устойчивым по отношению к препаратам нескольких классов, подобрать эффективный вариант ВААРТ и тем самым отложить наступление стадии СПИДа становится очень затруднительным.

Режим приёма

Тритерапия требует чёткого соблюдения графика приёма (в определённый час или за заданное время до или после еды). Нельзя пропускать приемы препаратов, нельзя принимать уменьшенные или увеличенные дозы в случае пропуска.

Все это создаёт большую нагрузку на ВИЧ-положительного, поэтому перед началом терапии её режим обсуждается на приеме у врача, а состав препаратов может быть скорректирован.

Если человек принимает наркотики или алкоголь, ему может быть трудно выдерживать график приёма, что уменьшает эффективность терапии.

Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения

Число принятых доз/число назначенных дозВирусная нагрузка < 400 копий/мл через 6 месяцев
> 95% 78%
90-95% 45%
80-90% 33%
70-80% 29%
< 70%18%

В последнее время фармакомпании стараются разработать схемы ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Для однократного приёма одобрены такие препараты как: диданозин, абакавир, тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, эфавиренз, атазанавир, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир.

Доступность терапии

Стоимость препаратов тритерапии очень высока (например «Тризивир» стоит около $1020 месячный курс, а годовой курс фузеона составляет $24 984), что делает её недоступной многим нуждающимся в развивающихся странах.

В Украине расходы оплачиваются государством и лекарства выдаются бесплатно.

Однако, не во всех регионах страны выделяются необходимые средства, например, в Киеве терапия доступна для всех имеющих постоянную регистрацию, а во многих областных центрах нужных лекарств просто нет. В свободную продажу эти препараты не поступают.

В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны некоторые дешёвые антиретровирусные препараты, на которое закончился срок патентной защиты, так называемые генерики.

Как повысить иммунитет, Как повысить иммунитет при ВИЧ-инфекции?, Вопросы о высоком артериальном давлении и синдроме белого халата, Тест на высокое артериальное давление, Медикаменты, которые вызывают высокое артериальное давление, Сахарный диабет и высокое артериальное давление, Риски высокого уровня холестерина: Факты против мифов, Как сбить высокую температуру?, Воздействие сверхвысокочастотного электромагнитного поля на нервную систему, Высокое артериальное давление и эректильная дисфункция (импотенция)

Источник: http://medsait.ru/vich-spid/vysokoaktivnaya-antiretrovirusnaya-terapiya-vaart-ili-vart

Высокоактивная антиретровирусная терапия

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)
Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) – метод терапии вируса иммуннодефицита человека. Также называется тритерапией в противоположность монотерапии, применявшейся ранее.

Принцип действия

Одной из проблем подавления вируса иммуннодефицита человека является его высокая мутагенность, т.е. способность варьировать свой ДНК и таким образом вырабатывать жизнеспособные мутации даже в неблагоприятных условиях.

Основой ВААРТ является метод применения трех препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса. До разработки тритерапии использовался лишь один препарат (первоначально это был т.н. AZT – зидовудин), к которому вирус быстро приспосабливался.

Применение трех препаратов позволяет эффективно подавлять не только имеющуюся в организме разновидность вируса, но и его естественные мутации.

Комбинация препаратов собирается из трех или четырех компонентов. По принципу действия все компоненты делятся на следующие группы: ингибиторы обратной транскриптазы трех видов – нуклеозидные, нуклеотидные, ненуклеозидные и ингибиторы протеазы. В последнее время ведутся активные испытания еще одного перспективного вида, называемого ингибитором слияния.

Существуют штаммы (разновидности) вируса, резистентные к препаратам того или иного класса; мутации резистентности постепенно накапливаются – резистентные штаммы становятся более распространенными.

Если пациент инфицирован штаммом ВИЧ, устойчивым по отношению к препаратам нескольких классов, подобрать эффективный вариант ВААРТ и тем самым отложить наступление стадии СПИДа становится практически невозможным.

Режим приема

Тритерапия требует четкого соблюдения графика приема (в определенный час или за заданное время до или после еды). Нельзя пропускать приемы препаратов, нельзя принимать уменьшенные или увеличенные дозы в случае пропуска. При этом препараты применяются длительное время (в течение многих лет).

Все это создает большую психологическую нагрузку на ВИЧ-положительного, поэтому перед началом терапии ее режим обсуждается на приеме у врача, а состав препаратов может быть скорректирован.

Прием терапии рекомендуется только в случае неблагоприятных показателей анализов, так как до этого момента нет необходимости корректировать состояние здоровья.

За и против

Прием терапии в силу жесткого графика требует от человека повышенной дисциплины и постоянно напоминает о присутствии заболевания. Кроме того, тритерапия может вызывать побочные эффекты – от головной боли, поноса до непропорционального ожирения.

Тем не менее, это пока единственный способ эффективно подавлять вирус иммуннодефицита в течение длительного времени (десятки лет). В случае беременности женщины тритерапия (или монотерапия) становится особенно важной для предотвращения передачи вируса ребенку.

На стадии СПИД прием терапии позволяет восстановить состояние иммунной системы, вылечить оппортунистические (сопутствующие) заболевания и вернуть состояние здоровья человека к бессимптомной стадии ВИЧ.

Доступность терапии

Стоимость препаратов тритерапии очень высока, что делает ее недоступной многим нуждающимся в ней. В России расходы оплачиваются государством (из местного бюджета) и лекарства выдаются бесплатно.

В свободную продажу эти препараты не поступают. Однако, не все регионы в России выделяют средства на закупку, и во многих из них тритерапия недоступна.

Например, в Москве ее получают практически все нуждающиеся, в Санкт-Петербурге – лишь немногие.

Проблема высокой стоимости решается в разных странах по-разному. В США и Европе существуют медицинские страховки, предусматривающие оплату ВААРТ, в Бразилии волевым методом было разрешено копирование зарубежных лекарств и налажен выпуск дешевых препаратов.

Тем не менее, в большинстве стран, где нужда в тритерапии наиболее высока – в Африке (в некоторых странах количество ВИЧ-положительных достигает 30% населения) и Латинской Америке – она по-прежнему недоступна.

Развитые страны выделяют значительные суммы на поддержку закупок лекарств для этих регионов.

История разработки

Первые препараты для комбинированной терапии были созданы в середине 1990-х гг., однако достаточное их количество удалось разработать лишь к 2000 г.

Поскольку эффективность была чрезвычайно высокой, а эффект – длительным, первое время ее назначали всем ВИЧ-положительным сразу после постановки диагноза. Впоследствии эта практика была прекращена ввиду ее избыточности.

В настоящее время ведутся научные разработки различных принципов подавления вируса, а также практические испытания наиболее перспективного типа препаратов – ингибиторов слияния.

Монотерапия

Монотерапией принято называть прием одного препарата (чаще всего т.н. AZT). Эта практика вполне эффективна при условии, что применяется она достаточно короткое время, например, на время беременности.

При более длительном приеме вирус вырабатывает мутации, которые нечувствительны к одному препарату, и вновь начинает развиваться. Кроме того, AZT обладает весьма стабильными побочными эффектами.

В настоящее время прием монотерапии признан малоэффективным и сведен к минимуму.

Источники

  • Портал о ВИЧ/СПИДе Aids.ru
  • История СПИДа в мире на портале Aids.ru

См. также

  • ВИЧ-инфекция
  • СПИД
  • Альтернативные теории ВИЧ-инфекции и СПИДа
  • Терапия

Категории:

  • Вирусные инфекции
  • Иммунология
  • Венерические заболевания

Источник: http://mediaknowledge.ru/31e5bca1fc12377.html

Можно ли вылечить ВИЧ-инфекцию

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Лечение ВИЧ-инфекции в настоящее время является важной проблемой современной медицины. Число ВИЧ-инфицированных во всем мире неуклонного растет.

Проводимое в настоящее время лечение ВИЧ/СПИД замедляет прогрессирование заболевания, но не излечивает больных полностью. Сегодня интенсивно ведется поиск лекарств во многих странах мира. Разрабатываются новые схемы лечения.

Ведется поиск препаратов, восстанавливающих иммунитет, изучаются вопросы борьбы с развитием инфекционных осложнений и опухолей у больных СПИДом.

Рис. 1. На фото зафиксирован момент отпочкования выхода новых вирионов из клетки-мишени.

Основные цели антиретровирусной терапии ВИЧ-больных

Своевременное назначение антиретровирусной терапии, применение оптимальных схем лечения и создание охранительного психологического режима позволяют продлить и улучшить качество жизни больного, отсрочить развитие угрожающих жизни осложнений, добиться более продолжительных ремиссий. Основной целью антиретровирусной терапии является снижение вирусной нагрузки до уровня, когда его невозможно выявить лабораторным методом исследования и повышение числа CD4-лимфоцитов.

Рис. 2. Впервые о СПИДе массово заговорили с середины 80-х годов.

Основные принципы лечения ВИЧ-больных

Основными принципами лечения ВИЧ-больных являются:

  • создание охранительного психологического режима;
  • своевременное начало применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ);
  • профилактика, раннее выявление и лечение вторичных заболеваний.

Лечение ВИЧ/СПИД должно быть комбинированным и включать противовирусную терапию, патогенетическое и симптоматическое лечение. Лечение больных на стадии СПИДа, когда отмечается развитие оппортунистических заболеваний, имеет такое же значение, как и применение ВААРТ.

Антиретровирусная терапия замедляет прогрессирование заболевания и переход его в стадию СПИДа на 10 — 20 лет.

Необходимо учитывать тот факт, что любая схема лечения уже через 6 — 12 месяцев может стать неэффективной из-за мутаций вирусов и приобретения ими резистентности (устойчивости) к противовирусным препаратам.

К тому же в ряде случаев регистрируется индивидуальная непереносимость лекарств от ВИЧ. У 40% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в результате приема антиретровирусных препаратов развивается нейтропения и анемия.

Прием антиретровирусных препаратов должен осуществляться только по назначению врача. Необходимость ежедневного приема диктуется течением самого заболевания и является большим испытанием для больного.

На фазе испытания находятся антивирусные лекарства, которые можно вводить в инъекциях 2 раза в месяц, а пока противовирусные препараты необходимо принимать ежедневно и в одно и тоже время.

Показанием к приему противовирусных лекарств является высокая вирусная нагрузка и значительное снижение числа CD4-лимфоцитов.

Антиретровирусные препараты принимаются в комбинации. Врач учитывает общее состояние больного, вирусную нагрузку, сопутствующие заболевания и целый ряд других факторов. В схему лечения ВИЧ/СПИД включается 3 и более лекарственных средств.

Использование иммуномодуляторов может открыть новые перспективы в лечении ВИЧ-инфекции.

Первичная профилактика предполагает предупреждение развития оппортунистических заболеваний, которые развиваются при уровне CD4-лимфоцитов ниже критического уровня — 200 в 1 мм3.

Вторичная профилактика предполагает назначение больным СПИДом химиопрепаратов для предупреждения рецидивов заболевания.

Поддержка здоровья ВИЧ-инфицированных является важным фактором в процессе лечения. Правильное питание, избежание стрессов, здоровый сон и здоровый образ жизни, регулярное посещение врача — основные составляющие поддержки здоровья.

Психосоциальная помощь больному ВИЧ-инфекцией — неотъемлемая часть комплексного лечения заболевания.

Рис. 3. При ВИЧ-инфекции герпетические поражения слизистых оболочек приобретает тяжелое течение.

Особенности течения ВИЧ/СПИД на фоне ВААРТ

При применении ВААРТ снижается вирусная нагрузка у больных (у 50 — 70% из них она снижается до 50 и менее копий РНК/мл) и увеличивается число CD4-лимфоцитов.

На фоне улучшения иммунного статуса предупреждается развитие оппортунистических заболеваний и онкопатологии, увеличивается продолжительность и качество жизни больных.

Следует знать, что у части больных ВИЧ/СПИД на фоне ВААРТ по ряду причин возможно прогрессирование заболевания.

  • ВИЧ-1 является самым патогенным, вирулентным и распространенным среди всех вирусов иммунодефицита человека. Незначительные изменения в его геноме приводят к появлению большого числа новых штаммов, что позволяет возбудителю ускользать от иммунной системы больного и приобретать лекарственную устойчивость к противовирусным препаратам.
  • У части больных ВИЧ/СПИД развивается непереносимость антиретровирусных препаратов.

Предотвратить и отсрочить развитие угрожающих жизни состояний — основная задача терапии ВИЧ-инфекции.

Рис. 4. Опоясывающий лишай. Тяжелое рецидивирующее течение заболевания отмечается при ВИЧ-инфекции.

Показания к назначению антиретровирусных препаратов

Всемирная организация здравоохранения рекомендует лечить всех инфицированных больных. Ситуация в РФ несколько другая. Лечение больных начинается только при снижении иммунного статуса, который определяется по числу CD4-лимфоцитов. У ВИЧ-отрицательных лиц их количество в крови от 500 до 1200 в 1 мм3.

  • У ВИЧ-инфицированных лиц при концентрации CD4-лимфоцитов выше 500 в 1 мм3 риск развития оппортунистических инфекций минимален. Пациенты только наблюдаются. Ранняя терапия у больных этой группы может ухудшить качество их жизни в связи с появлением нежелательных эффектов, раннего развития устойчивости возбудителей и токсичности противовирусных препаратов.
  • При снижении содержания в крови CD4-лимфоцитов от 500 до 200 в 1 мм3 появляется риск развития СПИД-маркерных заболеваний бактериальной, грибковой, вирусной и паразитарной природы с неосложненным течением.
  • По мере снижения иммунитета у больных СПИДом начинают развиваться тяжелые оппортунистические заболевания.

Любая впервые начатая антиретровирусная терапия должна быть мощной и агрессивной, чтобы обеспечить максимальное подавление репликации ВИЧ.

Рис. 5. Кандидоз пищевода (фото слева) и генитальный кандидоз у женщин в стадии СПИДа. (фото справа).

Антиретровирусные препараты — основные лекарства от ВИЧ/СПИД

Сегодня отсутствует лекарство от ВИЧ, позволяющее полностью излечить больного. Лечение ВИЧ-инфекции проводится противовирусными препаратами, при помощи которых можно замедлить прогрессирование заболевания, и значительно (на 10 — 20 лет) продлить жизнь больного. При отсутствии ВААРТ смерть больного наступает через 9 — 10 лет от момента инфицирования.

Эффект противовирусного лечения больных ВИЧ/СПИД достигается путем подавления репликации ВИЧ в клетках-мишенях. Принимать такие препараты необходимо длительно, желательно постоянно.

1 группа представлена нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Сюда относятся: Азидотимидин (Зидовудин, Ретровир, Тимазид), Диданозин, Зальцитабин, Ламивудин (Эпивир), Ставудин, Абаковир, Адефовир, Залцитабин. Комбинированные препараты Комбивир (Азидотимидин + Ламивудин), Тризивид (Азидотимидин + Ламивудин + Абаковир).

2 группа включает ненуклеозидные ингибиторы обратной тракскриптазы (ННИОТ). Сюда относятся: Невирапин (Вирамун), Делавирдин (Рескриптор), Ифавиренц (Стакрин), Эмитрицитабин, Ловиридин.

3 группа представлена ингибиторами протеазы (ИП). Сюда относятся: Саквинавир (Фортовазе), Индинавир (Криксиван), Нелфинавир (Вирасепт), Ритонавир (Калетра), Индинавир, Ампренавир, Лопинавир и Типранавир.

4 группа представлена ингибиторами рецепторов. Сюда относится препарат Маравирок (Целзентри).

5 группа представлена ингибиторами слияния. Сюда относится Энфувиртид (Фузеон).

Рис. 6. Ламивудин и Зидовудин — лекарство от ВИЧ/СПИД.

Схемы лечения ВИЧ-инфекции

Начальная терапия противовирусными препаратами ВИЧ/СПИД больных должна быть комбинированной. Наиболее оптимальными являются следующие схемы:

  • 1 схема: 2 препарата группы НИОТ + 1 из группы ИП.
  • 2 схема: 2 препарата группы НИОТ + 1 из группы ННИОТ.
  • 3 схема: 3 препарата группы НИОТ.

Первая схема является наиболее оптимальной. Альтернативной по ее замене является схема 2. Схема, включающая только 2 препарата НИОТ, уступает по эффективности схеме, включающей 3 препарата НИОТ. Монотерапия любым из препаратов неэффективна. Исключение составляют случаи беременности и невозможность применения альтернативных схем лечения.

Препараты в схемах лечения ВИЧ/СПИД больных лучше использовать разных групп, в максимальных дозах и одновременно, что значительно снижает вероятность развития лекарственной устойчивости ВИЧ, позволяет снижать дозы лекарственных средств, воздействовать сразу на многие звенья инфекционного процесса, проникать в разные ткани и органы. Такая методика применения ВААРТ позволяет снижать концентрацию ВИЧ до величин, не определяемых с помощью современных тест-систем.

Продолжать антиретровирусную терапию необходимо долгое время (возможно пожизненной). Прекращение лечения приводит к возобновлению репликации ВИЧ.

Сочетанная терапия по правилам ВААРТ повышает эффективность лечения до 80 — 90%, монотерапия — до 20 — 30%.

Рис. 7. Больные СПИД в стадии развития оппортунистических заболеваний: лимфома (фото слева) и саркома Капоши (фото справа).

Прерывание антиретровирусной терапии и замена схемы лечения

Существует мнение специалистов, что при необходимости прерывания терапии на длительный срок, лучше отменить все препараты, чем перейти на монотерапию или терапию 2-я препаратами. Это позволит снизить уровень развития устойчивости ВИЧ.

Причиной назначения новой схемы лечения является недостаточный вирусологический и иммунологический эффект, интеркуррентная инфекция или вакцинация, побочное действие и непереносимость антиретровирусных лекарств.

На неэффективность лечения ВИЧ/СПИД больных указывает рост вирусной нагрузки, причем число CD4-лимфоцитов в данном случае во внимание не принимается.

  • При выраженном побочном действии препарата его необходимо заменить на другой этой же группы с иным профилем непереносимости и токсичности.
  • При назначении неадекватной терапии (например, только 2 препарата НИОТ), но получении адекватного ответа (подавление репликации ВИЧ), необходимо добавить другие препараты. Неадекватная терапия все равно приведет к неадекватному ответу.
  • Неадекватную первоначальную схему лечения заменять рекомендуется полностью.
  • Большая вероятность развития перекрестной устойчивости диктует условие назначения 2-х препаратов одной группы. Особенно это касается ингибиторов протеаз.

Побочные эффекты от антиретровирусных препаратов есть, но положительных сторон при проведении антиретровирусной терапии больше.

Большое значение при лечении больного с ВИЧ-инфекцией придается профилактике и лечению оппортунистических инфекций и злокачественных опухолей.

Облегчает течение заболевания и продлевает жизнь больного иммунокорригирующая и иммунозаместительная терапия. В течение многих лет в целом ряде странах мира проводится поиск новых антиретровирусных лекарств и вакцин.

Из рекомендованных ВОЗ 10 препаратов от ВИЧ-инфекции в РФ с 2017 года начнут выпускаться 8 дженериков и еще 2 в 2018 году.

Рис. 8. Антиретровирусная терапия замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции и переход в стадию СПИДа до 10 — 20 лет.

Сложность в получении эффективных препаратов от ВИЧ-инфекции осложняется большой изменчивостью вирусов иммунодефицита, которые под воздействием внешних факторов быстро вырабатывают устойчивость и ранее эффективные лекарственные средства и становятся неэффективными.

 

ССЫЛКИ ПО ТЕМЕ

Статьи раздела “ВИЧ-инфекция”Самое популярное

Загрузка…

Источник: http://microbak.ru/infekcionnye-zabolevaniya/vich-infekciya/lechenie-vichinfekcii.html

Схемы терапии

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Выбортерапевтической схемы обычно определяетсяиндивидуально, с учетом особенностейжизни больного, сведений о предшествующемлечении АРВП, оппортунистических идругих заболеваниях, сопутствующейтерапии.

Применениемонотерапии нецелесообразно в связи смалой эффективностью и высокойвероятностью развития резистентностивируса в течение первых 3 мес лечения.Использование зидовудинакак монотерапии ВИЧ-инфекции оправданолишь в случае развития клиническойсимптоматики тяжелых оппортунистическихзаболеваний и отсутствии малейшейвозможности для проведения комбинированнойАРТ (хотя бы 2НИОТ).

Использование2 НИОТ для комбинированной АРТ (зидовудин+диданозинилизидовудин+зальцитабин)показано в первую очередь пациентам сумеренно выраженным уменьшением числаCD4-лимфоцитов до 0,20-0,35 x 109/л(200-350/мкл) и во всех остальных случаях,когда показана комбинированная АРТ, авозможности для применения трехАРВПнет.

Высокоактивная антиретровирусная терапия

Использование3- или 4-компонентных схем носит названиевысокоактивной антиретровируснойтерапии (ВААРТ).

Внедрение в клиническуюпрактику трехкомпонентной АРТ (2 НИОТ+ 1ИПилиННИОТ)позволило добиться уменьшения вируснойнагрузки ниже уровня определения, атакже повышения числа CD4-лимфоцитов убольшинства пациентов.

При этомуменьшается частота развития ЦМВ-ретинитов,пневмоцистной пневмонии, микобактериальнойинфекции, а также обратное развитиеэлементов саркомы Капоши.

СхемаВААРТ (табл.2) может включать: три препаратаиз группыНИОТ,дваНИОТ+ один или два препарата из группыИП,дваНИОТ+ одинННИОТ,НИОТ+ННИОТ+ИП.

Таблица2. Рекомендуемые схемы ВААРТ(выбираетсяодна строчка из колонки А и одна строчкаиз колонки В) ***

ВААРТ выбораКолонка АИндинавирИфавиренцНелфинавирРитонавир + ИндинавирРитонавир + СаквинавирКолонка ВЗидовудин + ДиданозинЗидовудин + ЛамивудинДиданозин + ЛамивудинСтавудин + ДиданозинСтавудин + Ламивудин
Альтернативные схемыКолонка ААбакавирАмпренавирНевирапинНелфинавир + Саквинавир     (в виде мягких капсул)РитонавирСаквинавир     (в виде мягких капсул)Колонка ВЗидовудин + Зальцитабин

*Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-InfectedAdults and Adolescents. Developed by the panel on Clinical Developedby the panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infectionconvened by the Department of Health and Human Services. February 4,2002

Вкачестве схем стартового режима ВААРТрекомендуется применение 3 НИОТ,2НИОТ+ИПилиННИОТ.Схемы, включающие препараты из всех 3классов антиретровирусных средств(НИОТ+ННИОТ+ 1 или 2ИП),следует назначать при неудачетерапевтической схемы 2-го уровня.

Оценка эффективности ваарт

ЭффективностьВААРТ оценивается по изменениюклинического состояния пациента, числаCD4+ лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки(табл.3). О неэффективности ВААРТсвидетельствует появление РНК ВИЧ послеего отсутствия у ранее нелеченыхпациентов или повышение уровня вируснойнагрузки по сравнению с наименьшимуровнем, если пациенты ранее получалиАРТ.

Таблица3. Критерии эффективности ВААРТ

Пациент ранее не получал ВААРТПациент ранее получал ВААРТ
Улучшение клинической картины, отсутствие новых симптомов ВИЧ-инфекцииУлучшение клинической картины, отсутствие новых симптомов ВИЧ-инфекции
Повышение абсолютного числа CD4-клеток до более чем 30% исходного уровня через 4 мес леченияЛюбое повышение числа CD4-клеток от исходного уровня к 6 мес лечения
Снижение вирусной нагрузки в 10 раз (lg1) и более через 4 нед леченияСнижение вирусной нагрузки в 3 раза (lg0,5) и более через 4 нед лечения
Снижение вирусной нагрузки в 1 тыс. раз (lg3) и более через 4 мес леченияСнижение вирусной нагрузки в 100 раз (lg2) и более через 4 мес лечения
Снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (менее 50 копий РНК ВИЧ в 1 мл) через 6 мес леченияСнижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (менее 400-500 копий РНК ВИЧ в 1 мл) через 6 мес лечения

Приналичии клинических или лабораторныхпризнаков неэффективности ВААРТ показаноизменение лечебной схемы.

Если имеетсявозможность определения резистентностиобратной транскриптазы или протеазыВИЧ (методами гено- или фенотипирования)к применяемым ЛС, то целесообразнопроизвести замену только того препарата,к которому обнаружена резистентностьВИЧ. При невозможности лабораторнойоценки резистентности ВИЧ к АРТ необходимополностью изменить терапевтическуюсхему.

Источник: https://StudFiles.net/preview/1152315/page:2/

Антиретровирусные препараты, как они помогут избежать проблем

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ)

Метод антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекции заключается в приеме 3-4 препаратов, подавляющих размножение вируса и замедляющих развитие заболевания. Они облегчают состояние пациента и позволяют увеличить продолжительность и качество жизни.

Внимание! Антиретровирусные препараты – своеобразный «мост» к переводу ВИЧ из категории «смертельные» в «хронические» болезни. Они подавляют распространение инфекции, но не устраняют вирус в организме.

Значение терапии

Значение терапии при ВИЧ-инфекции:

  • Приостановление размножения ретровируса в организме, уменьшение нагрузки до неопределяемого значения;
  • Восстановление поврежденной иммунной системы, повышение уровня CD4 лимфоцитов;
  • Обеспечение полноценной жизни инфицированного человека;
  • Предотвращение развития СПИДа.

Вирус иммунодефицита затрагивает иммунокомпетентные клетки («хелперы»), что провоцирует нарушение клеточного иммунитета, неспособность противостоять инфекциям и приводит к появлению опасных заболеваний (гепатита В, туберкулеза и др.).

Любые антиретровирусные препараты воздействуют одновременно на несколько перечисленных проблем, что позволяет замедлить развитие заболевания и предотвратить оппортунистические инфекции, приводящие к смерти.

Терапия от ВИЧ воздействует на различные стадии развития вируса, приостанавливая его дальнейший жизненный цикл. Продолжительность курса АРВТ варьирует от 16 до 24 недель и зависит напрямую от состояния пациента.

Врач определяет, когда будет назначаться антиретровирусная терапия, руководствуясь состоянием:

  • Иммунного статуса – количества CD4 лимфоцитов;
  • Вирусной нагрузки – количества вируса;
  • Наличия (отсутствия) оппортунистических инфекций.

Пациент должен сдать специальные анализы крови, на основе которых врач оценивает состояние иммунитета, уровень лимфоцитов и вирусов.

Внимание! В России лечение ВИЧ-инфицированных начинается до того, как уровень клеток CD 4 снизится менее 200 клеток/мм 3 (рекомендация Министерства Здравоохранения РФ).

Принципы лечения ВИЧ-инфекции:

  • Своевременное начало;
  • Постоянный прием нескольких средств (минимум – 3 препарата из 2-х групп);
  • Приверженность терапии.

Благодаря проведению антиретровирусной терапии, качество жизни ВИЧ-положительных ничем не будет отличаться от ВИЧ-отрицательных людей. Чтобы избежать выработки устойчивости к противовирусным препаратам, необходимо четко соблюдать дозировку и часы их приема!

Фармакокинетика

Антиретровирусные препараты подразделяются на 6 фармакологических групп, отличающиеся по действию, оказываемому на вирус:

ГруппаДействиеНаименование препарата (-ов)
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ – наиболее широкая группа) 

Угнетают обратную транскриптазу.

Фермент требуется вирусу, чтобы он из РНК мог осуществлять синтез ДНК.

Зидовудин

Ставудин

Абакавир

Тенофовир

Ламивудин

Зальцитабин

Фосфазид

Диданозин

Ненуклеозные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)Схожее действие за счет связывания с аллористическим участком фермента, отличие – не выступает аналогами нуклеозидов. 

Невирапин

Элсульфавирин

Этравирин

Делавирдин

Эфавиренз

Ингибиторы протеазы (INSTI) 

Угнетают работу фермента, способствующего делению белковой цепочки на отдельные белки (компоненты новых вирусов).

Вирусные частицы, вырабатываемые при приеме препаратов этой группы, относятся к категории «дефективных».

Атазанавир

Индинавир

Калетра

Дарунавир

Нелфинавир

Саквинавир

Ампренавир

 

Ингибиторы интегразы

 

Угнетают работу фермента, способствующего ДНК вируса внедряться в хромосомы клеток.

 

Долутегравир

Элвитегравир

Ралтегравир

 

Ингибиторы рецепторов

Препятствуют проникновению вирусу в «клетку-мишень».

Воздействие на рецепторы СХСR4 и ССR5/

 

Маравирок

 

Ингибиторы слияния (входа)

 

Останавливают завершающую стадию проникновения вируса в клетку.

Энфувиртид Изучение других препаратов этой группы продолжается.

Основные цели антиретровирусной терапии – предотвратить распространение вируса в организме. Действие препаратов отличается, но их употребление приводит к единому результату – повышению уровня и продолжительности жизни человека.

Ингибиторы интегразы

Антиретровирусные препараты группы ингибиторов интегразы блокируют фермент вируса, осуществляющий внедрение вирусной ДНК в ген клетки. Они нарушают цепочку распространения инфекции, прерывая один из её этапов.

Ингибиторы интегразы – перспективная группа препаратов в плане переносимости, поскольку в клетках человеческого организма нет интегразы. Отсутствуют сведения об отсроченных токсических эффектах.

Ингибиторы рецепторов

Препарат группы ингибиторов (блокаторов) рецепторов останавливает проникновение вируса в клетку, оказывая воздействие на корецепторы. Он приводит к изменению конформации CCR5, что препятствует последующему встраиванию ВИЧ.

По результатам исследований, Маравирок обладает отличным уровнем переносимости. Однако сведений о формировании резистентности к препарату недостаточно для определения этого показателя.

Механизм действия

Антиретровирусные препараты назначаются в совокупности для обеспечения эффективного механизма действия терапии.

В чем заключается её суть?

Когда ВИЧ распространяется в организме человека, появляются его копии – мутации (они отличаются от изначального вируса иммунодефицита). Некоторые копии продолжают мутировать даже при приеме АРВ препаратов.

Когда это происходит, лекарство не действует. Подобное явление именуется «резистентностью». Если пациент употребляет только один препарат против ВИЧ, то вирусу даже легче мутировать и поражать новые клетки.

Если назначается 2 препарата, то мутация будет справляться с обоими одновременно. Однако при применении 3-х препаратов из разных групп, атакующих ВИЧ на различных стадиях его цикла, вероятность противостояния вируса минимальна!

Каких результатов можно достичь при антиретровирусной терапии? Четко соблюдая график приема препаратов, удастся жить полноценной жизнью, не отличаясь от ВИЧ-отрицательных людей.

Сроки, в которые должен быть начат прием антиретровирусных препаратов, определяются лечащим врачом. Соблюдайте установленный режим приема, не отклоняясь от него даже на несколько минут!

Внимание! Пропуск одного приема препаратов в течение дня приведет к необходимости его замены более сильным лекарством другой группы!

Несколько рекомендаций, которые помогут повысить эффективность механизма действия АРВТ:

  • Строгое соблюдение дозировки. Приобретите специальные контейнеры для лекарств и позаботьтесь, чтобы они всегда находились «под рукой» — дома, на работе, на прогулке;
  • Отказ от алкоголя. Терапия и спиртные напитки – не совместимы. Несоблюдение рекомендации влечет снижение или аннулирование эффективности препарата;
  • Обращение к врачу. При ухудшении самочувствия или отсутствии положительного эффекта лечения незамедлительно обратитесь за медицинской помощью.

Важный критерий, предопределяющий результативность антиретровирусной терапии – уровень приверженности больного ВИЧ. Он должен стремиться и желать выздоровления, быть уверенным в эффективности терапии и принимаемых им препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Как действует ВААРТ? Препараты оказывают замедляющее воздействие на репродукцию вируса, т.е. снижает его уровень в организме. Предотвращение репликации вируса и восстановление иммунной системы наблюдается при правильно составленной схеме.

Это таблетки, которые используются для профилактики до контакта (Prep), которые могут предотвратить ВИЧ-инфекцию

Большинство схем лечения состоят из 3-х препаратов:

2 НИОТ («опора») + ИП/ННИОТ/INSTI («база»)

На начальных стадиях ВААРТ назначаются препараты «первой линии», отличающиеся высокой эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов.

Критерии выборки препаратов:

  • Состояние инфицированного пациента;
  • Оппортунистические инфекции;
  • Уровень вируса и CD4 лимфоцитов в крови;
  • Другие факторы.

Соблюдая назначенную схему и указания врача, удастся прожить полноценную жизнь с ВИЧ!

Противопоказания

Противопоказаний к противовирусной (антивирусной) терапии нет, и не может быть. Оставить ВИЧ-положительного пациента без лечения означает его необратимую гибель от СПИДа. Несмотря на возможные побочные последствия, в большинстве случаев есть возможность составить схему препаратов, которые человек будет переносить нормально.

В связи с этим запрещается людям самостоятельно составлять план вирусной терапии – только индивидуально лечащий врач на основании возможных рисков, текущего состояние организма, и результатов лабораторных исследований назначает и определяет лечение мужчинам, женщинам и детям.

Нежелательные реакции

Антиретровирусная терапия при ВИЧ сопряжена с побочными эффектами. Избежать их невозможно, но снизить до минимума – вполне реально при соблюдении указаний и рекомендаций врача.

Группа препаратовВозможные побочные эффекты у пациентов
 

НИОТ

Повышение содержания лактата и лактоацидоза.

Стеатоз печени.

Периферическая невропатия.

 

ННИОТ

Обычно – безопасны и превосходно переносятся.

Реже при прекращении приема Эфавиренца наблюдаются нервно-психические отклонения и суицидальные наклонности.

 

Ингибиторы протеазы

Липодистрофия.

Высокое содержание триглицеридов.

Рост вероятности сердечного приступа.

 

Ингибиторы интегразы

Хорошо переносимая группа препаратов – данные о побочных эффектах и болезнях при их приеме на данный момент отсутствуют.

Наиболее частые побочные эффекты при приеме всех групп препаратов – заболевания ЖКТ, гиперчувствительность, поражения ЦНС и печени, тошнота и рвота.

Предупреждения

Антиретровирусную терапию рекомендуется проходить всем ВИЧ-инфицированным, исключение – наличие активного туберкулеза, поражение печени и почек. В приоритете – пациенты, уровень CD4 у которых менее 350 клеток/мм3.

При терапии ВИЧ важно учитывать:

  1. Непереносимость. 22 из 100 пациентов приходится менять схему или отказываться от лечения вследствие тяжелых побочных эффектов.
  2. Устойчивость. При нерегулярном приеме назначенных препаратов наблюдаются низкие кровяные показатели.
  3. Стоимость. В России лишь часть расходов на препараты возмещается из государственного бюджета.

Факт остается фактом – антиретровирусная терапия является возможностью для всех ВИЧ-инфицированных людей жить полноценной жизнью, работать и строить семью!

Источник: https://medsito.ru/lechenie/antiretrovirusnaya-terapiya-vich-infektsii

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.